BAVENO 2008

Riunione a baveno 2008

Relazione riassuntiva

sulla 6° riunione internazionale delle associazioni di pazienti

affetti da GIST e da Leucemia Mieloide Cronica (LMC), tenuta a Baveno (Verbania)

27-29 giugno 2008

Erano presenti un centinaio di partecipanti, di cui:

– 60 rappresentanti di associazioni di pazienti affetti da LMC e 20 rappresentanti di associazioni di pazienti GIST provenienti da 35 diversi paesi in Europa, Nord America, Australia, Asia, Africa e America Latina.
– I rappresentanti delle associazioni GIST provenivano da: USA, Canada, Brasile, Germania, Francia, UK, Italia, Svizzera, Polonia, Romania, Israele

– Per quanto riguarda la patologia GIST, erano presenti i seguenti esperti:

– Dr. Paolo G. Casali, Oncologia medica, Responsabile S.S. Trattamento Medico Sarcomi Adulto, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milano

– Dr. Peter Reichardt, Oncologia Medica, Klinik für Innere Medizin III, Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin – Sarkomzentrum Berlin, Germania

– D.ssa Maria Debiec-Rychter, Ricercatrice del centro di Genetica, Università di Leuven, Belgio

– Dr. Jonathan A. Fletcher, Patologo, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Usa

Come in anni precedenti, scopo del congresso era di facilitare l’interazione tra rappresentati di pazienti, esperti medici e ricercatori. Sono state organizzate presentazioni mediche e sessioni su argomenti rilevanti per la comunità dei pazienti affetti da GIST e LMC, come: sviluppo di nuovi farmaci, sperimentazioni cliniche, opzioni terapeutiche, gestione di effetti collaterali, nuove conoscenze acquisite in campo medico, accesso ai nuovi farmaci.

Parallelamente al campo medico e scientifico, numerose sessioni sono state dedicate allo sviluppo e al miglioramento delle competenze necessarie ai responsabili di associazioni per la creazione e la gestione di gruppi organizzati di pazienti.

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Una presentazione medica che ha suscitato grande attenzione è stata quella relativa al dosaggio di Glivec per pazienti in terapia per Gist metastatico o inoperabile.

Attualmente, il consensus medico e le linee guida di cura (sia in Usa che in Europa) prevedono la somministrazione di una dose iniziale di 400 mg al giorno di Glivec per tutti i pazienti, indipendentemente da:

1. a) analisi mutazionale del Gist
2. b) livello effettivo di Glivec presente nel plasma(pazienti apparentemente simili che assumono uguali dosi di Glivec possono presentare concentrazioni di farmaco nel plasma a volte anche molto differenti, a causa del loro diverso metabolismo).

Al verificarsi di progressione di malattia, la dose viene aumentata da 400 a 600-800 mg al giorno. (Unica eccezione è rappresentata dal Gist con mutazione dell’esone 9: solo ultimamente è stato dimostrato che la dose di 400 mg può essere insufficiente, per cui la dose di 800 mg è raccomandata dalle linee guida europee dell’ESMO come dose standard fin dall’inizio delle terapia nei nuovi pazienti.)

A distanza di 8 anni dall’introduzione di Glivec, l’associazione americana di pazienti Gist, Life Raft Group LRG, si è chiesta se la mancanza di differenza fra 400 e 800 mg (ad eccezione che per le mutazioni dell’esone 9) osservata in due ampi studi randomizzati del 2001, debba considerarsi definitivamente dimostrata.

Norman Scherzer, responsabile dell’associazione, ha presentato i dati di uno studio condotto sul dosaggio di Glivec: lo studio di LRG avevo lo scopo di esaminare se le diverse dosi di Imatinib assunte dai pazienti con Gist metastatico (400 mg oppure 600-800 mg) si erano tradotte in un diverso comportamento clinico della malattia e delle condizioni di vita globale dei pazienti. Le statistiche raccolte a partire dal 2004 hanno evidenziato che dosi maggiori di farmaco hanno prodotto migliori risultati in termini di decorso clinico della malattia. Secondo lo studio di LRG, infatti, alla dose di 800mg di Imatinib il numero di pazienti che ha registrato progressione di malattia è nettamente inferiore ai pazienti che assumevano 400mg.

L’intera presentazione di LRG si può visionare cliccando QUI

In particolare, alla pagina 19, c’è un’interessante tabella che mostra, nello studio LRG, il migliore andamento clinico dei pazienti in terapia con 800 mg di Glivec rispetto a coloro che assumevano 400 mg. Un grafico a pag. 33 mostra che il 75% dei pazienti in terapia con 400 mg di Glivec ha registrato successivamente una progressione di malattia, contro il 53% di coloro che assumevano 800 mg.

Va osservato che la ricerca condotta da LRG ha delle limitazioni. Tuttavia essa ha sollevato importanti interrogativi e un ampio dibattito tra i delegati GIST ed i medici oncologi e ricercatori presenti alla riunione. In particolare, lo studio di LRG è uno ‘studio retrospettivo’, mentre i due studi del 2001 furono ‘studi prospettici randomizzati’. In pratica, uno studio in cui i Pazienti vengono assegnati a priori a ricevere l’uno o l’altro trattamento dà maggiori garanzie rispetto a una valutazione retrospettiva, in cui quindi si esamina ciò che è accaduto solo a posteriori. D’altra parte, lo studio di LRG arriva alle stesse conclusioni degli studi randomizzati se ci si basa su un’analisi cosiddetta “intent-to-treat”, cioè se si distinguono i pazienti in rapporto al livello di dose a cui erano stati assegnati inizialmente, al momento dell’ingresso in studio.

In realtà, succede che nel singolo paziente il trattamento effettivamente somministrato possa discostarsi da quello programmato. Ad esempio, un paziente assegnato a ricevere 800 mg potrebbe avere ricevuto in realtà 400 mg, ad esempio perché la tossicità ha determinato una riduzione della dose, etc. In questo senso, la differenza nell’andamento clinico della malattia fra 400 e 800 mg viene osservata nello studio di LRG se si guarda alla dose “effettivamente” ricevuta dal Paziente. In linea di massima, questo non è accettato dall’attuale metodologia degli studi clinici. L’esempio portato dai clinici presenti è stato paradossale, ma era mirato a far comprendere la logica che muove gli studi clinici: se si vuole dimostrare che scalare il Monte Everest fa guarire dal cancro, si può fare uno studio randomizzato a assegnare alcuni Pazienti a scalare il Monte Everest e altri no. E’ abbastanza probabile che non si vedrebbe alcuna differenza. Tuttavia, se si analizzassero solo i Pazienti che hanno “effettivamente” scalato il Monte Everest, e li si confrontassero con tutti gli altri, è probabile che la loro prognosi risulterebbe migliore. Si sarebbero ovviamente selezionati i Pazienti in migliori condizioni, talmente migliori da potere scalare l’Everest, ma certo non si potrebbe concludere che scalare l’Everest fosse terapeutico di per sé! D’altra parte, è anche vero che se, per assurdo, tutti i Pazienti assegnati a ricevere 400 mg per sbaglio ricevessero in realtà 800 mg, e viceversa, e si analizzassero i dati secondo il principio dell’”intent-to-treat”, si arriverebbe anche in questo caso a conclusioni paradossali. In questo senso, lo studio di LRG ha un significato provocatorio e certamente farà discutere

E’ stata fra l’altro discussa l’opportunità di introdurre l’analisi della concentrazione sanguigna di Imatinib (per la precisione, nel plasma) nei pazienti in terapia, sulla base delle seguenti osservazioni:

– Il paziente che metabolizza Imatinib lentamente (= il livello di Imatibin nel plasma resta elevato) può riscontrare maggiori effetti collaterali e tossicità;

– Il paziente che metabolizza Imatinib velocemente (= il livello di Imatinib nel plasma risulta basso) può avere una risposta inadeguata alla terapia.

Questi elementi suggerirebbero di misurare la concentrazione di Imatinib nel plasma allo scopo di per poterne modificare la posologia, se necessario. Il monitoraggio plasmatico individuale potrebbe determinare una terapia personalizzata: se la concentrazione nel plasma è insufficiente, la dose potrebbe essere aumentata anche prima che si verifichi una progressione di malattia. Parimenti, si potrebbero evitare effetti collaterali pesanti e tossicità causati da una eccessiva concentrazione di Glivec nel plasma, diminuendo la dose assunta. Tutto ciò potrebbe tradursi in una migliore efficacia terapeutica o tolleranza a lungo termine del farmaco per i pazienti in terapia.

I clinici hanno osservato che ancora non abbiano dati che consentano di dire se questo è vero, cioè se modificare il dosaggio di Glivec in rapporto ai livelli plasmatici determini in effetti un miglioramento del risultato terapeutico. Per esempio, la non differenza tra 400 e 800 mg nei due studi randomizzati del 2001, oppure la non differenza in sopravvivenza fra i Pazienti che in uno studio randomizzato francese interruppero Glivec dopo 1 e 3 anni, suggerirebbero che i livelli plasmatici potrebbero avere poca importanza sulla prognosi. Tuttavia, il quesito è molto importante e indubbiamente aperto. Sono in corso studi su questo e ci si può augurare che altri studi inizino e che il dosaggio plasmatico si renda disponibile sempre più ampiamente, almeno a scopo di ricerca.

UNO STUDIO PRECEDENTE

Ricordiamo , a questo proposito, lo studio presentato dal Dr. George D. Demetri, Dana Farber Cancer Institute di Boston, USA, a Orlando, Florida, nella riunione ASCO di gennaio 2008 e da noi riportato nel sito alla rubrica ‘Notizie in primo piano’, visibile al seguente link:

http://www.gistonline.it/default.aspx?c=5&s=23&t=1&a=69

Riportiamo l’articolo qui di seguito:
I livelli di Imatinib (Glivec) nel plasma possono essere un buon indicatore della risposta clinica

Un’interessante comunicazione sulla correlazione tra i livelli di Imatinib (Glivec) nel sangue e i benefici nel trattamento clinico dei pazienti con Tumore Stromale Gastrointestinale (GIST) non operabile/metastatico, è stata fatta al Simposio sui Tumori Gastrointestinali dell’ ASCO G.I., Gennaio 2008, dal Dr. George D. Demetri, del Dana Farber Cancer Institute di Boston, USA.

Lo studio è stato pubblicato come “abstract” e presentato oralmente alla conferenza. I dati e le conclusioni sono da considerarsi, perciò, come preliminari, poiché non sono stati ancora pubblicati su una rivista scientifica con comitato editoriale.

Misurare periodicamente i livelli di Imatinib nel plasma può essere utile per ottimizzare la risposta clinica al farmaco, anche se è necessario un più ampio studio clinico randomizzato per confermare questa ipotesi. Attualmente la somministrazione standard di Imatinib è di 400 mg al giorno, ma questa dose può essere aumentata a 600 mg o anche a 800 mg, se c’è evidenza di progressione di malattia.

Il Dr. Demetri ha presentato i risultati dell’analisi farmacodinamica condotta su 147 pazienti con GIST non operabile/metastatico, arruolati in uno studio randomizzato di fase II (B2222), in un rapporto di 1:1 tra quelli che assumevano la dose 400mg e quelli 600 mg di Imatinib al giorno. La terapia con Imatinib ha avuto come risultato una sopravvivenza superiore a 5 anni nel 52% dei pazienti con GIST non operazbile o metastatico, indipendentemente dalla dose iniziale. L’analisi farmacodinamica include i dati di 73 pazienti (34 dei quali avevano iniziato col dosaggio 400 mg e 39 a 600 mg al giorno) per i quali erano disponibili i risultati farmacocinetici a 29 giorni dall’inizio della terapia (fase di equilibrio del farmaco). I livelli di Glivec nel sangue erano misurati il primo giorno in cui i pazienti lo assumevano ed il 29 mo giorno. Lo studio è stato indirizzato a individuare la concentrazione plasmatica minima efficace da raggiungere prima della successiva somministrazione.

I livelli di Imatinib nel plasma non erano associati con l’età, col sesso, col volume della lesione, o col peso corporeo per cui era necessario fare il test farmacocinetico per determinare i livelli di Imatinib, ed evitare di trattare alcuni pazienti con un dosaggio insufficiente di farmaco. I pazienti, poiché non potevano essere raggruppati in base al dosaggio somministrato, sono stati analizzati e divisi in quattro gruppi (quartili) a seconda delle concentrazioni minime di Imatinib nel sangue. Per i pazienti che avevano concentrazioni plasmatiche di Imatinib più elevate, la percentuale di risposta completa era migliore rispetto a quella dei pazienti nei quali la concentrazione era più bassa. Il tempo di progressione della malattia era più breve nei pazienti con il più basso livello di Imatinib

Il Dr. Dimetri, nel presentare i risultati di questo studio, conclude dicendo che c’è correlazione tra i livelli di Imatinib con le risposte cliniche, anche se sarà necessario uno studio clinico randomizzato più ampio per determinare se i test farmacocinetici potranno essere effettuati come routine nei pazienti affetti da GIST trattati clinicamente con Imatinib. Questi risultati suggeriscono che monitorare le relazioni farmacocinetica/farmacodinamica può fornire nuovi markers predittivi e che la esposizione ad una adeguata concentrazione di Imatinib è importante per ottimizzare la risposta clinica . Del resto – dice il Dr. Demetri – il monitoraggio routinario dei livelli di Imatinib non sarebbe così oneroso, poiché di già si fanno simili monitoraggi per altri farmaci.

Il monitoraggio suggerito dal Dr. Demetri, ha aggiunto il Dr. Maki, moderatore della sessione, andrebbe applicato a tutti i farmaci inibitori delle Kinasi, con cui sono trattati i pazienti affetti da GIST, poiché è chiaro che questi farmaci sono metabolizzati in modo differente da ciascun paziente e non ci sono indicatori precisi che ci dicano perché ciò accada.
ASCO GI: Serum Imatinib (Gleevec) Levels Predict GIST Response

Che fare in attesa dell’avvio di studi clinici, che richiederanno anni di osservazione e come deve comportarsi un paziente oggi in terapia?

L’istituto svizzero CHUV di Losanna, per primo ha avviato quest’anno un programma di analisi sulla concentrazione plasmatica di Imatinib nei pazienti GIST residenti in Svizzera, mentre in Usa e in Germania verrà avviato un analogo programma molto presto.

LA COMUNITA’ INTERNAZIONALE DEI PAZIENTI GIST

I delegati delle associazioni di pazienti GIST hanno redatto e sottoscritto unanimamente una dichiarazione con la quale la comunità internazionale dei pazienti intende evidenziare questo problema, sollecitare una presa di posizione nella comunità medica e invitare i pazienti a farsi parte attiva nel promuovere l’avvio di studi clinici ufficiali e, nel contempo, a sollecitare per sé stessi la verifica dell’adeguato livello di farmaco, che può essere fatto attraverso un semplice prelievo di sangue. Il documento è qui allegato.

IL TESTO TRADOTTO E’ QUESTO:

La comunità internazionale dei pazienti affettti da GIST si preoccupa degli attuali dosaggi di Imatinib che i pazienti ricevono in terapia. Come prima azione, proponiamo che siano raccolti i seguenti dati per tutti i pazienti in terapia:

• analisi mutazionale KIT/PDGFRA alla diagnosi
• analisi di routine sulla concentrazione di Imatinib nel pasma

Ci aspettiamo che i clinici che hanno in trattamento pazienti con GIST utilizzino queste informazioni per decidere il livello di dose appropriato di Imatinib per ogni paziente.

Sottoscritto il 29 giugno 2008 a Baveno, Italia,

dai rappresentanti delle associazioni di pazienti affetti da GIST:

Life Raft Group, USA

Life Raft Group, CANADA

GSI – Gist Support International, USA

Dal Lebenshaus e.V. – Gist, GERMANIA

Das Lebenshaus e.V. SVIZZERA

Gist Support UK

Sarcoma UK

A.F.P.G. Ensemble contre le Gist, FRANCIA

A.I.G. Associazione Italiana Gist, ITALIA

Contactgroup GIST- BELGIO

ISRAEL Gist Group, ISRAELE

GIST Patient Association, POLONIA

ROMANIA Gist Network, ROMANIA

AGIST Associacao de apoio a pacientes com GIST, BRASILE

Come associazione di pazienti, siamo dell’opinione che la conoscenza della malattia sia la base per un migliore percorso terapeutico: pazienti informati e consapevoli possono interagire con i medici che li hanno in cura, assumendo un ruolo attivo e partecipe. Lo scopo di AIG è quello di aiutare a diffondere la conoscenza di questa malattia, promuovendo il dialogo tra i pazienti e i loro medici e oncologi di riferimento.

A.I.G. Associazione Italiana GIST

Luglio 2008